大闸蟹窝

人工晶体临床试验设计及注意事项

      编辑:蟹蟹       来源:大闸蟹窝
 
原标题:人工晶体临床试验设计及注意事项

由任何先天性或后天性因素引起的晶状体透明度降低或颜色改变所导致的晶状体光学质量下降的退行性改变被称为白内障。白内障的临床表现通常为无痛性、渐进性的视力下降,裂隙灯检查可见晶体皮质、晶体核或晶体后囊下明显混浊,随着疾病进展,患者视力逐渐丧失。白内障的治疗方式包括药物治疗及手术治疗,手术治疗是目前最有效的治疗方式。

早期白内障手术只摘除浑浊的晶状体而不植入人工晶体,患者术后视力虽然得到明显改善,但因晶状体缺乏所导致的屈光不足使患者处于高度远视状态,需佩戴高度远视镜来矫正视力。随着科技的发展,晶状体摘除联合人工晶体植入术以优异的视力改善效果受到临床工作者青睐,成为当今主流的白内障手术方式。

人工晶体类别

人工晶状体(又称人工晶体)为人工合成材料制成的一种用来代替人眼晶状体的特殊透镜,常见材料有硅胶、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、水凝胶等,通常由光学透镜和周边的支撑襻(用于固定人工晶体)组成。光学镜头的通光口径一般为5.5 mm ~6.0mm,与人的瞳孔直径相当。

人工晶体按光学设计的不同分为单焦点和多焦点设计,目前国内注册产品多为单焦点球面人工晶体、非球面人工晶体。单焦点人工晶体只有一个焦点,其光学部分为一个简单的透镜,晶体自身无调节能力,只能将一定距离的物体成像于视网膜上。大部分患者使用单焦点人工晶体时会选择看远,因此患者术后看近物(如读书、看报等)时需佩戴老花镜。

为克服单焦点人工晶体这一缺点,多焦点人工晶体应运而生,它在单个透镜上设计出多个焦点,使远、中、近距离物体均能成像,令患者不必佩戴眼镜便可获得良好的全程视力。

2019年3月,国家药品监管局制定并发布了《人工晶状体临床试验指导原则》(以下简称《指导原则》),其适用于无晶状体眼患者使用的单焦点设计的人工晶状体产品的上市前临床试验。尽管如此,任何一种人工晶体的临床目的均为替换患者病变的晶状体,改善患者视力,因此《指导原则》对在我国境内开展的人工晶体类产品的临床试验均具有指导意义。

试验设计与对照选择

对于已有同类产品的人工晶体,应优先选择平行阳性对照设计。平行设计可确保临床试验的影响因素在试验组和对照组中的分布趋于相似,便于控制试验质量。

在对照产品的选择上,应优先选择结构、材料、植入位置、光学设计相同或相近,适用范围相同的产品,尤其应注意选择光学设计相同的产品。光学设计不同的产品,临床试验评价的重点可能不同。

若试验产品在设置对照方面不可行(如申报产品具有目前已有的人工晶体所不具备的新适应证),则可考虑采用单组目标值设计。需注意,目标值的制定应经过充分考量,且需保证适应证为非自限性疾病且目前无有效治疗手段。如有必要,可进行小样本临床试验,以验证试验产品的临床性能是否符合预期。

主要评价指标

人工晶体的主要临床目标是改善患者视力,因此,对患者进行视力测量是评价此类产品最直接、最客观的方式。

《指导原则》要求,对无晶状体眼患者使用的单焦点设计的人工晶状体产品,其临床试验的有效性指标包括但不限于以下三项:最佳矫正视力、屈光度检查、裸眼视力。对“最佳矫正视力”项的主要评价指标为:术后半年术眼的最佳矫正视力达到4.7(标准对数视力表)。

值得一提的是,无论对何种人工晶体,若其注册临床研究使用平行阳性对照设计,则相较于“最佳矫正视力”,更推荐采用“治疗有效率(即最佳矫正视力达标率)”为主要评价指标。这是由于,“最佳矫正视力”属定量指标,其量值易受试验中各种因素的影响,在制定界值时除需考虑界值本身的临床意义外,还需考虑指标本身的波动性,因此,采用定量指标作为主要评价指标往往意味着更高的试验质量要求。同时,定量指标波动性往往比定性指标大,采用“最佳矫正视力”为主要评价指标,所需样本量更大,试验难度也更高。

若采用“最佳矫正视力达标率”为主要评价指标,达标标准的制定便尤为关键。对主要针对年龄相关性白内障(白内障中最常见的疾病类型,多见于50岁以上的中老年人,且随年龄的增长发病率上升)治疗的人工晶体产品,达标标准建议设定为4.7;对主要针对有晶状体眼植入的人工晶体产品,达标标准可相应提高(如设定为4.9)。同时,制定达标标准时应与研究者充分讨论。

随访周期

人工晶体的临床试验随访周期应至少为植入术后的12个月,具体随访频率可参考《指导原则》来制定。从既往研究来看,人工晶体类产品的临床试验失访率较低,这可能与该试验不涉及侵入性的有创检查有关。较低的失访率可在一定程度上降低试验样本量,但为保险起见,建议试验的预计脱落率不低于15%。

样本量的考虑

对于单焦点设计的人工晶体,由于产品只有一个焦平面、对应只矫正远距或近距视力,故其仅有一个“最佳矫正视力达标率”,即一个主要评价指标。在样本量估算过程中,应同时考虑《指导原则》对单焦点设计的人工晶体产品界值及样本量的最低要求。

对于多焦点设计的人工晶体(如混合型设计的多焦点人工晶体),其一般有两到三个焦平面,对应矫正远距、中距与近距视力,此时产品有二至三个“最佳矫正视力达标率”,即二至三个主要评价指标。多个主要评价指标的存在涉及多重比较的问题,故在样本量估算时需对Ⅱ类错误进行调整。需注意的是,在对多焦点人工晶体进行样本量估算时,需明确评价“最佳矫正视力达标率”时的矫正状态,一般可选取最佳矫正远视力(BCDVA)达标率、远距矫正下的中距视力(DCIVA)达标率及远距矫正下的近视力(DCNVA)达标率为主要评价指标,以全面评价多焦点人工晶体的临床性能。

其他需注意的问题

第一, 出于对受试者的保护,此类产品的临床试验建议纳入仅需对单眼进行干预的受试者。

第二, 产品的植入操作对产品有效性及安全性有较大影响,在进行临床试验前需对研究者进行充分的操作培训。

第三, 临床试验应覆盖产品的使用规格。

第四, 对用于无晶状体眼的人工晶体产品,为排除基线疾病影响,应选择接受I期植入手术的患者进行临床试验。

(作者单位:广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司)

您可能还会对下面的文章感兴趣:

相关文章